Campinas/SP - Quarta, 28 de julho de 2021 Agência de Notícias e Editora Comunicativa Ltda.  
 
 
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ENTREVISTA

 

RENDESIVIR  

ANVISA APROVA MEDICAMENTO PARA COVID19


Christian Schneider, diretor geral da Gilead no Brasil
O que exatamente é o Rendesivir e como ele age?
Christian Schneider – O Rendesivir já era um produto nosso, um antiviral, e foi um dos primeiros investigados para tratar Ebola, uma doença também causada por um vírus. Quando começou a epidemia que virou a atual pandemia de Covid-19, todas as empresas foram atrás de estudar o vírus que a provocava. E as notícias de hospitais lotados e gente morrendo começaram logo. Para o sistema de saúde não entrar em caos total, passarem a surgir algumas necessidades.

A primeira coisa que pensaram foi: será que tem alguma coisa para tratar e diminuir esse fluxo de doentes para o hospital?
Nós já tínhamos começado os estudos com o Rendesivir e sabíamos que in vitro ele era ativo. No laboratório, ele funcionava contra o Sars-Cov-2. Obviamente, tínhamos que testar em humanos para saber se funcionaria. Como a necessidade urgente era tentar tirar gente do hospital, o primeiro dado que saiu de nosso estudo foi redução de hospitalização. Ao mesmo tempo, precisávamos aumentar o acesso desse produto para a população. Fizemos então dois trabalhos: internamente, aumentamos a produção do antiviral para poder suportar uma demanda global.

Não era a demanda de um país – era uma demanda global, porque a gente já tinha noção que o vírus espalharia.
A outra ação foi pensar: será que, se a gente diminuir a dose pela metade, conseguimos tratar o dobro de pessoas? Essa foi a segunda etapa do desenvolvimento: 10 dias é igual a 5 [em maio de 2020, um estudo mostrou não haver diferença significativa nos resultados ao aplicar o medicamento por 5 ou 10 dias em pacientes com covid-19 grave]. Portanto, só nessa história, a gente dobra a possibilidade de tratar pessoas. Hoje,não temos problemas de fornecimento global porque fizemos esse exercício e o dado é muito consistente.

Rita Manzano Sarti – O SARS-CoV-2 tem uma enzima chamada polimerase, que ajuda o vírus em sua replicação, em sua multiplicação. E o mecanismo de ação do Rendesivir é inibir essa enzima – e então o vírus começa a parar de se multiplicar. Como é um antiviral, tem tudo a ver com a fase que ele é recomendado, e na qual os maiores benefícios dele foram demonstrados.

Eric Bassetti – Os primeiros estudos com o Rendesivir foram feitos com macacos, muito antes de começar os com humanos. E observou-se que, dentro do pulmão do macaco, esse mecanismo de ação que a Rita explicou de evitar a produção de novos vírus foi muito rápido: 72 horas depois que estava usando o medicamento já não tinha mais vírus.

Qual é então a recomendação do laboratório para o melhor momento de tratamento com o medicamento?
Rita – Em qualquer doença viral, o vírus, uma vez que entra no organismo, começa a driblar o sistema imune e, assim, começa a se multiplicar bastante, às vezes de forma exacerbada. Chamamos essa primeira fase de viremia. Depois, com o passar do tempo, essa multiplicação viral diminui bastante. Nesse momento em que o nosso organismo começa a responder através dos anticorpos, são liberadas algumas citocinas – uma resposta também exacerbada do sistema imune. Essa fase é a inflamatória. Isso acontece em qualquer doença, mas essa tempestade de citocina está mais comum agora na Covid-19.

Sendo o Rendesivir um antiviral, o benefício vai ser maior para o paciente que está na fase virêmica.
A indicação de bula é para paciente hospitalizado, em uso de oxigênio – ou seja, o paciente precisa de oxigênio suplementar, mas sem estar em ventilação mecânica. Não é para o paciente que está intubado ou o que já está no hospital há um mês. Essa população também foi estudada, mas o benefício não foi tão robusto quanto na população da fase virêmica.

Vocês disseram que os testes com o Rendesivir começaram bem antes de a pandemia ser declarada. Como são os bastidores de um laboratório de uma farmacêutica especializada em antivirais quando um vírus novo surge?
Eric – Tem uma linha do tempo muito interessante. A pandemia foi declarada na segunda semana de março do ano passado. E nós já sabíamos da ação do Rendesivir em outros dois coronavírus, o Mers e o Sars-CoV-1. E, como já sabíamos que funcionava, pensamos: será que funciona para o Sars-Cov-2 também? Tem algo que chamamos de uso compassivo, que é [uma autorização para] o uso do medicamento em seres humanos também. E então desenha-se como se um estudo mesmo, com um número grande de pacientes, para ver se realmente tem eficácia e segurança.

O primeiro estudo como Rendesivir foi feito pelo CDC [Centro de Controle e Prevenção de Doenças] da China, em Wuhan, no comecinho de fevereiro, não era nem pandemia ainda.
Qual foi a preocupação? Tanto o Mers-Cov como o Sars-CoV-1 tinham uma taxa de letalidade, que é o número de mortos pelo número de infectados, muito alta, entre 10% e 30%. E havia uma preocupação enorme que o SARS-CoV-2 tivesse letalidade semelhante. Hoje, a gente sabe que a letalidade dele é em torno de 1,5%, 2%. Imagina se fossem 10% ou 30%? Houve então uma resposta muito imediata para esse risco e as pesquisas começaram a ser feitas mesmo antes de a OMS declarar pandemia.

Os principais resultados são do estudo ACTT-1, que é um estudo independente, não foi a Gilead que fez.
Esse foi o sistema de saúde americano que fez, o NIH [National Institute of Health]. Ele comparou o Rendesivir com um placebo também em pó, para ser diluído no soro e aplicado na veia, para que nem o médico e nem o paciente soubesse se estava tomando o remédio ou o placebo. Nesse estudo, os efeitos adversos graves, sérios, foram mais frequentes com o placebo do que o Rendesivir, veja que interessante. É uma droga muito segura, tem muito pouco efeito adverso. [O estudo mostrou que os pacientes no grupo Rendesivir tiveram um tempo de recuperação em média de 15 dias, contra 15 dias do grupo placebo. No subgrupo de doença grave, o tempo de recuperação foi de 11 em dias, em comparação com 18.]

Como foi o processo de aprovação com a Anvisa e como vocês receberam a notícia de que ele havia sido liberado?
Christian – A Anvisa aprovou o Rendesivir muito mais rápido do que o normal. A gente tinha um desafio, assim como o de atingir escala global de produção, de atingir escala global de aprovação regulatória. E sabemos que cada agência reguladora tem seus pré-requisitos. Os Estados Unidos aprovaram o uso emergencial, depois a Europa e alguns países seguiram. E oferecemos esse modelo, esse “dossiê standard”, para todas as agências [regulatórias]. Tentamos fazer o máximo de customização para todos os países, mas não dava tempo de customizar para todo o mundo, com as exigências locais. Nisso foram saindo aprovações e as demais informações, e fomos fazendo adição ao dossiê original.

E a Anvisa fez questionamentos muito específicos de interpretação deles e conseguimos responder, mas a aprovação foi muito rápida.
A gente estava vendo a pandemia cada vez chegando mais perto. E sabíamos que tínhamos um medicamento que poderia contribuir para a redução de mortalidade e internação no sistema de saúde. Então estávamos angustiados para a aprovação sair rapidamente. A Anvisa fez o papel dela em uma velocidade muito mais acelerada do que a gente espera normalmente.

A expressão “tratamento precoce” foi popularizada inclusive pelo presidente, que usou um protocolo com medicamentos sem eficácia comprovada para a Covid-19, fazendo crer que existe tratamento farmacológico para casos leves da doença. Há essa confusão com o Rendesivir? Para ficar claro: ele é um tratamento precoce?
Rita – É importante falar que a farmacoterapia direcionada contra o vírus tem que ser aplicada no início do curso da doença. E, como você falou, “tratamento precoce” virou uma questão semântica. Nosso medicamento não é “tratamento precoce”. Ele tem que, sim, ser aplicado nas primeiras fases da doença para maior benefício.

Quando eu digo que não é um tratamento precoce, quero dizer que não é como a hidroxicloroquina, que foi usada lá atrás, no começo da pandemia.
Às vezes, o paciente nem tinha a confirmação, tinha apenas a suspeita, e já saía do hospital com um kit com cloroquina, azitromicina e depois a ivermectina. Então nos descolamos disso, mas, sim, é um tratamento para o paciente com confirmação da infecção pelo Sars-Cov-2, um paciente internado, mas que tem um benefício muito maior no início da doença, na fase virêmica.

Christian – Tratamento implica que a pessoa esteja doente ou infectada. Se você não está infectado, está fazendo uma profilaxia, você está tomando alguma coisa preventivamente. A profilaxia ou a prevenção, vamos chamar assim, é a vacina. Se vacinar todo mundo, todo mundo está prevenido. E quem se contaminar vai para tratamento. Hoje não há nenhum tratamento teoricamente comprovado que não precise de hospitalização. O nosso tratamento é para quem se contaminou, precisou de oxigênio e foi hospitalizado. Isso precisa ficar bem claro. Ele é um tratamento milagroso? Não. É para quem está doente mesmo, é uma alternativa para combater o vírus que está infectando a pessoa.

Todo mundo está ansioso por um medicamento que cure da Covid-19. Mas esse tratamento não existe.
Rita – E a gente é muito transparente e não poderia ser diferente em relação à indicação do Rendesivir. Sou infectologista e falo: ele não é para todo mundo, não é a cura para todos. Mas, sim, que bacana se ele for bem empregado, no momento certo. Se ele for bem utilizado, o paciente vai conseguir sair do hospital antes, o paciente vai ter uma menor progressão para a doença grave. Quem é que não queria um desfecho assim?

Christian – Pense de novo em como o tratamento foi desenvolvido. O problema era o sistema de saúde em colapso, gente lotando os hospitais, pessoas sendo atendidas em barracas na rua, corpos sendo empilhados. Se a pessoa procurou o sistema de saúde e o sistema a absorveu, ele vai ter que cuidar do paciente. E o produto serve para ajudá-lo a tirar aquela pessoa de lá, não deixá-la ir para a UTI, intubar e chegar mais perto do risco de morrer. Sofremos muita crítica porque nossos primeiros dados não mostravam redução de mortalidade. O produto foi desenvolvido para reduzir tempo de internação, portanto a pessoa não evoluiu para a morte. Mas esse não era o objetivo da pesquisa e não era o indicador. Mas também há dados de redução de mortalidade.

Como vocês veem essas críticas e o que há em relação à redução de mortalidade?
Eric – Aquele estudo que comentei de Wuhan, em fevereiro de 2020, é muito interessante quando você analisa os números. Eles são extremamente favoráveis ao Rendesivir. Mas por que usam esse estudo para falar mal do Rendesivir? O surto que ocorreu em Wuhan acabou e eles tinham planejado incluir um determinado número de pacientes, mas não conseguiram colocar nem 60% deles. Então o poder estatístico daquela pesquisa ficou muito baixo, não deu para tirar conclusão nenhuma. As pessoas dizem então que a pesquisa feita na China não teve conclusão nenhuma – e que o remédio não funciona. Sobre a mortalidade, o principal estudo que eu comentei com você é o estudo do NIH, o ACTT-1.

Ele mostra uma redução de mortalidade, no dia 29 [da internação], de 27%.
Esse número não é desprezível: estou falando que, de quatro pessoas, uma não morreu. Só que esse estudo não foi desenhado para ver mortalidade. Além disso, o paciente que morre no dia 29 não morre mais por causa do vírus, e sim das complicações de uma infecção e uma internação prolongada, como um fenômeno tromboembólico, uma infecção bacteriana secundária, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória.

E, quando se vê a mortalidade no dia 15 – e entra aqui o que a Rita comentou, do papel do vírus nos primeiros dias –, ela reduziu em 45%, o que é estatisticamente significativo.
Mas teve um grupo que teve um benefício muito grande o tempo todo, aquele hospitalizado em uso de oxigênio baixo fluxo – que é o principal paciente, hoje, no hospital, o que está na enfermaria com O2 naquele cateter nasal. Para esse paciente, a redução de mortalidade no dia 15 foi de 72% e foi de 70% no dia 29, números estatisticamente significativos. E ainda tem um estudo de vida real com 19.000 pacientes também mostrando redução de mortalidade.

O custo do Rendesivir é bem alto. O que justifica? Há possibilidade de esse valor baixar com o volume de compras, por exemplo?
Christian – Sim. O preço que está registrado é um preço internacional. O preço pós-aprovação regulatória da Anvisa é um preço de registro. Foi a primeira vez que a gente fez um preço global de registro. Junto, fizemos o licenciamento voluntário para os indianos. Ajudamos eles a produzirem o Remdesivir, eles acabaram ajudando a aumentar a produção global para poder prover para os países não desenvolvidos. Para o resto do mundo – e o Brasil se inclui na parte desenvolvida – fizemos o preço único de registro. Isso serve para referenciar o máximo que o sistema hospitalar vai pagar.

Obviamente que, na negociação, principalmente com o Ministério da Saúde, você desonera, tira o imposto, tem volume.
Mas o nosso problema hoje para discutir preço com o governo é que não sabemos o que o governo quer fazer. Não sabemos nem se o governo acredita na tecnologia. Porque a Conitec [Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde] tem que avaliar a tecnologia e acreditar, como a gente acreditou, que se aplicar isso no SUS, nos hospitais, nos pacientes corretos – e não é para todo mundo –, vamos ajudar a desentupir o sistema e salvar vidas. E o preço é consequência disso: só para baixo, não para cima. A gente pode discutir o acesso ao SUS, só precisamos discutir volume. A gente tem pacote, tem preço, quer ajudar. Não é pelo custo que a gente não vai fazer isso.

Como está a expectativa de vocês em relação à adoção pelo SUS do medicamento?
Christian – Obviamente que temos pressa, não para eu vender mais, mas para atender quem está hospitalizado. Quanto mais a gente demorar para disponibilizar, mais gente está exposta ao que está disponível no sistema. Assusta porque estamos vendo o benefício e ficamos pensando: eles não estão vendo valor. Onde eu errei? O que mais de informação preciso prover?

Falei para o meu time que meu maior receio era no sistema privado, particular, chegar a tecnologia, e o sistema público não.
Os hospitais particulares têm um acesso para poder avaliar e têm um sistema de reembolso. Eu entendo o impacto econômico, por isso que vamos negociar. Não vou quebrar o sistema de saúde, mas o que vai acontecer é uma iniquidade. E por que um brasileiro pode ter e outro não? Minha preocupação sempre foi essa. Procuramos, primeiro, o Ministério da Saúde, para eles coordenarem como fizeram na vacina: centralizar toda a aquisição e distribuir para que todos os estados, ao mesmo tempo, recebam proporcionalmente. Mas, neste caso, aparentemente tem uma visão diferente do sistema de avaliação do sistema público em relação ao privado. O sistema privado incorporou, tem acesso e está tratando.

Qual volume de Rendesivir que já foi administrado no mundo?
Rita – Nos Estados Unidos, a cada dois pacientes hospitalizados, um toma. E já foram quase 4 milhões de pacientes tratados no mundo. Esses dados são de novembro, já aumentou o número.

Christian – O primeiro estudo que fizemos, que foi com Rendesivir versus placebo, é porque o tratamento padrão não estava ainda definido. Hoje, em qualquer estudo que acontecer, o Rendesivir vai ser o tratamento padrão, então, vai ser comparado versus ele.

Eric – Nos Estados Unidos, o NIH ou a Sociedade de Infectologia americana, no Japão, na Alemanha, na Austrália, no Reino Unido, todos os protocolos recomendam o Rendesivir. Uma recomendação semelhante à nossa bula: paciente hospitalizado, em uso de oxigênio. Alguns, inclusive, têm recomendação até mais amplas do que a nossa bula.

Qual o peso da inovação na Gilead?
Christian – A Gilead é uma empresa nova, tem pouco mais de 30 anos. Foi criada por cientistas e tem um histórico de virologia. Nosso DNA de pesquisa é vírus. E começou lá atrás com o HIV: fizemos o coquetel virar um comprimido único, o que ajudou demais na adesão dos pacientes. Temos uma série de produtos de HIV: nosso compromisso com esse vírus vai da prevenção ao projeto de cura. Em 2012, adquirimos uma empresa que tinha o Sofosbuvir, a molécula core para a cura da hepatite C. A gente fez inovação de 2014 a 2017, saímos de Sofosbuvir em dois comprimidos para o Harvoni, primeiro produto em comprimido único para hepatite C genótipo 1 e 4. Depois chegamos no Epclusa, que pegava todos os genótipos do vírus C. Mas esse tratamento ainda falhava com 2% a 4% dos pacientes. A Gilead então fez o Vosevi, a quarta geração, que retratava esses pacientes que não curaram. É inovação em cima de inovação.


 


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